アンジェス Research Memo（3）：米国心臓病学会で治験担当医師がHGF遺伝子治療用製品の良好な治験結果を発表

*13:03JST アンジェス Research Memo（3）：米国心臓病学会で治験担当医師がHGF遺伝子治療用製品の良好な治験結果を発表 ■アンジェス<4563>の主要開発パイプラインの動向

同社の主要開発パイプラインには、HGF遺伝子治療用製品、NF-κBデコイオリゴDNAや、提携先のVasomuneと共同開発中のTie2受容体アゴニストがある。

1. HGF遺伝子治療用製品
HGF遺伝子治療用製品は血管新生作用の効果を活用して、閉塞性動脈硬化症のなかでも症状が進行した慢性動脈閉塞症向け治療薬として開発が進められてきた。慢性動脈閉塞症とは、血管が閉塞することによって血流が止まり、組織が潰瘍・壊疽を起こして最終的に下肢切断を余儀なくされることもある重篤な疾患である。現在の治療法としては、カテーテル治療や血管バイパス手術などが行われているが、手術ができないケースも多く、新たな治療法の開発が望まれている。

HGF遺伝子治療用製品は、血管が詰まっている部位周辺に複数回注射投与することによって新たな血管を作り出し、血流を回復させることで潰瘍の改善を図るものである。国内では2019年3月に「標準的な薬物治療の効果が不十分で血行再建術の施行が困難な慢性動脈閉塞症における潰瘍の改善」を効能、効果または性能として、条件及び期限付き承認を取得し、同年9月より「コラテジェン（R）筋注用4mg」※として提携先の田辺三菱製薬を通じて販売を開始し、製造販売後承認条件評価を実施して2023年5月に本承認の申請を行った。しかし、二重盲検の国内第3相臨床試験成績を再現できなかったことと、米国の良好なP2b臨床試験結果を踏まえて、戦略的な観点から、2024年6月に申請を一旦取り下げ、国内での販売を終了している。ただ、製品売上高は2023年12月期実績で23百万円と少ないため、販売終了による2024年12月期業績への影響は軽微である。

※ 用法は、虚血部位に対して筋肉内投与を4週間間隔で2回行い（4mg/回）、症状が残存する場合には4週間後に3回目の投与もできる（薬価は約61万円/1瓶（4mg））。

弊社では国内の開発戦略変更について、米国で実施した後期第2相臨床試験で想定以上の好結果を得られたことが影響したものと推察している。国内の臨床試験では重度の患者を対象としていたのに対して、米国では2019年6月に改定された包括的高度慢性下肢虚血に関するグローバル治療指針※や治験担当医師の提案を踏まえて、下肢切断リスクの低いステージ1～2の患者を対象に臨床試験を実施した。治験担当医師は、重症下肢虚血の患者はがんと同様に早期に治療を開始することが重要との仮説を立てていたようだ。

※ グローバル治療指針（Global Vascular Guidelines：GVG）：包括的高度慢性下肢虚血（CLTI：Chronic Limb-Threatening Ischemia）の初期段階から適切な治療マネジメントを提供することで患者のQOLの向上を図ることを推奨している。当ガイドラインでは臨床ステージを4段階（clinical stage1～4）に分け、それぞれのステージにおける治療方針が示されており、米国での後期第2相臨床試験は下肢切断リスクの低いclinical stage1と2を対象とした。このステージの患者には、まず潰瘍の治療を考慮することがガイドラインで推奨されている。

米国の後期第2相臨床試験では、主要評価項目として「治癒までの期間」と「投与後6ヶ月時点で治癒した潰瘍の割合」を設定し、HGF遺伝子治療用製品またはプラセボを4週間の間隔を置いて4回投与する二重盲検比較試験を実施した。被験者を4mg/回、8mg/回、プラセボの3群に分け12ヶ月の観察期間を設けてデータ収集を行った（被験者数は途中脱落者も想定して全75例を組み入れ）。治験結果については、2024年11月の米国心臓病学会にて治験担当医師からトップラインデータが発表された。「治癒までの期間」はプラセボ群に対して、本剤は大幅に短縮できることが確認された。また、「投与後6ヶ月時点で完全治癒した患者の割合」のほか、「同12ヶ月時点で治癒した潰瘍の割合」及び「同12ヶ月時点の潰瘍再発率」においてもプラセボ群に対して本剤の有効性が確認された。これらの結果は、HGF遺伝子治療用製品が慢性下肢虚血症の早期ステージにおいて有効な治療法であるとの治験担当医師の仮説が正しかったことを証明するものと考えられる。治験担当医師も、今回の結果を受けてHGF遺伝子治療用製品が「既存治療法の有望な代替手段となる可能性がある」と結論付けている。

なお、治験結果の詳細な内容については、有力な学術誌に論文として掲載する準備を進めている段階で、同社も掲載と併せて同内容を発表する予定にしている。学術誌に論文が掲載されれば、米国で進めている販売パートナー契約交渉や上市に向けて追い風となるが、論文掲載前に詳細な内容を公表してしまうと当該学術誌の投稿規程に抵触し、掲載されなくなってしまうためだ。日本の臨床試験結果との違いに関して、同社では被験者の症状（軽度から中等度を対象）や投与回数（日本は2～3回、米国は4回）の違いに加えて、経過観察期間中の患者の管理体制の違いが影響したのではないかと推察している。米国ではブーツを履くことで患部を保護していたほか、週1度の診察を受けるなどフォローアップ体制も万全だった。

米国における今後の開発方針はFDAとの協議のうえ決定するが、2025年3月の株主総会までには公表したい考えだ。良好な治験結果が評価され、2024年9月にFDAよりブレイクスルーセラピーに指定されたため、事前協議などもスムーズに進む見通しだ。同社は、迅速承認の適用も念頭に、なるべく早期の承認取得を目指すとしており、後期第2相臨床試験で明確な有意差を得られたことから第3相臨床試験を行う場合でも症例数も同等程度となる可能性がある。ブレイクスルーセラピーに指定されたことで、各種手続きや審査等もスムーズに進む見通しで、順調に進めば2026〜2027年頃に上市される可能性がある。

米国での販売パートナー選定に関して治験担当医師からは、米国での閉塞性動脈硬化症の患者は退役軍人専門の医療施設に多く、スムーズにこれら医療施設への販売を進めるためには、既に太いパイプを持つ米国大手製薬企業を販売パートナーとすることが望ましいとの助言があった。対象患者は糖尿病を患っている患者が多いことから、糖尿病治療薬を持つ製薬企業が有力候補となる。既に販売パートナー候補の探索に着手しており、田辺三菱製薬との契約期間が終了する2025年2月以降、早期の契約締結を目指す。第3相臨床試験に進んだ場合、パートナー先が決まっていれば開発資金を軽減できる可能性もある。

日本における開発方針については、国内の第3相臨床試験結果と米国における後期第2相臨床試験の結果を中心に新たな申請データパッケージを構築し、改めて製造販売承認の申請に向けた準備を進めていくが、まずは米国での開発を最優先に取り組んでいく方針だ。また、大手製薬企業と契約締結ができれば欧州市場への展開も進むものと予想される。

「コラテジェン」の市場規模については、米国だけで少なくとも1千億円を超える規模になると弊社では試算している。同社では対象患者数を現時点で数万人規模と見込んでおり、これに国内の薬価（約61万円/1瓶（4mg））×4回を掛け合わせた。米国で開発に成功すれば、日本や欧州にも展開していくため、世界では数千億円を超えるブロックバスターになる可能性もあるだけに今後の動向が注目される。

（執筆：フィスコ客員アナリスト　佐藤　譲）

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